Genoma Stories

Il DNA e l’identità di una cellula

Pubblicato il 30 Maggio 2019

Lo sappiamo: ogni essere umano è costituito, all’inizio, da una sola cellula, frutto dell’incontro tra un ovulo della madre e uno spermatozoo del padre. E tuttavia nel nostro organismo adulto ci sono oltre 200 diversi tipi di cellule – dai neuroni del cervello a quelle del sangue o dell’intestino – con forme e funzioni molto diverse.

 

Come hanno scritto di recente sulla rivista Nature Ralph Stadhouders, Guillaume Filion e Thomas Graf, ricercatori in forza a centri olandesi e spagnoli, i biologi cercano da molto tempo di capire come le cellule nel corpo umano assumono le loro duecento diverse identità a partire da quella originaria.

La risposta è: il processo di diversificazione è scritto nel DNA. Già, ma il DNA è uguale in ogni cellula e dunque la risposta non è soddisfacente. O quanto meno non è completa. E, infatti, oggi sappiamo, dicono i tre ricercatori, che l’identità di una cellula è una “proprietà emergente” frutto della complessa interazione tra diverse componenti come i fattori di trascrizione interni al DNA (a proposito, questi costituiscono l’8% del nostro genoma), da proteine associate alla cromatina (la forma che il DNA assume nel nucleo delle cellule) e l’ambiente esterno.

Ma, sostengono Ralph Stadhouders, Guillaume Filion e Thomas Graf nel loro articolo review l’identità di una cellula, la decisione che la porta a diventare un neurone e non una cellula dell’intestino, dipende anche dal “genoma in 3D”, ovvero dalla forma tridimensionale che il genoma assume nel nucleo, che a sua volta dipende dai fattori che abbiamo già indicato.

I biologi sanno bene che la funzione di una proteina dipende in maniera decisiva dalla forma tridimensionale che questa macromolecola biologica assume nell’ambiente in cui opera. Gli enzimi sono proteine. E un enzima assume una forma tridimensionale molto precisa quando deve accelerare una reazione biochimica nell’organismo, con un meccanismo che è stato definito “toppa-chiave”.

Meno nota – forse perché finora più difficile da indagare – è il ruolo funzionale della conformazione tridimensionale del DNA.

Nel loro articolo, Trascriptions factors and 3D genome conformation in cell-fate decisions, Stadhouders, Filion e Graf sostengono che per giungere a definire il modo in cui le cellule umane (e anche quelle di organismi non umani) “decidono” la propria identità a partire da quella primordiale i biologi hanno dovuto abbattere un paradigma: quello che li portava a prendere in considerazione la sola struttura primaria del DNA (tre miliardi di basi nucleotidiche legate tar loro come anelli di una lunga catena). Infatti conoscere il DNA nella sua forma lineare non basta. Perché non meno importante della sequenza delle basi è la forma che il filamento assume nelle tre dimensioni.

La struttura del genoma, sostengono i tre ricercatori, è stata a lungo considerata solo nella sua forma monodimensionale, come se il DNA fosse uno spaghetto crudo, in cui ogni elemento funzionale (geni e quant’altro) è separato da una distanza univoca e ben definita. Ma un numero crescente di studi, che i tre ricercatori passano in rassegna, resi possibili da tecnologie sempre più sofisticate, ha dimostrato – o meglio, ha focalizzato l’attenzione – che il DNA è sì come uno spaghetto, ma come uno spaghetto cotto. Che si può ripiegare su sé stesso. E poiché lo “spaghetto nucleico” è piuttosto lungo, i ripiegamenti sono moltissimi e complessi; hanno precise funzioni e non sono affatto casuali.

La conformazione che il DNA assume nel nucleo cellulare (chiamata, come abbiamo detto, cromatina) è, quindi, importante e persino decisiva per la sua espressione. Si tratta di una conformazione complessa ma anche dinamica (perché cambia nel tempo a seconda delle sollecitazioni che riceve) ed estremamente precisa: ben sintonizzata. Intanto consente al DNA di compattarsi in uno spazio che è 200.000 volte più piccolo della sua lunghezza. Cosicché parti anche molto distanti nel filamento lineare – come due promotori (sequenze che promuovono una certa azione, quale l’attivazione della funzione di un gene) – possono trovarsi a brevissima distanza e persino interagire nello spazio tridimensionale attivando un meccanismo che, senza questa interazione, resterebbe inespresso.

La conformazione tridimensionale nel nucleo è, dunque, decisiva per la trascrizione e, dunque, per la sintesi di specifici RNA.

Insomma, il genoma in 3D è un grosso gomitolo. Con le diverse parti disposte niente affatto a caso nello spazio tridimensionale. Ma neppure determinate in modo deterministico. I ripiegamenti e, di conseguenza, la vicinanza o la lontananza delle sue diverse parti è determinata dagli altri fattori, compresi fattori ambientali, esterni al nucleo cellulare.

È proprio questa disposizione, spiegano Ralph Stadhouders, Guillaume Filion e Thomas Graf che contribuisce in maniera decisiva a definire l’espressione del genoma, compreso il destino identitario delle cellule.

Ora lo sappiamo. O meglio, abbiamo consapevolezza del ruolo decisivo che ha il genoma in 3D nella decisione di una cellula staminale (embrionale e non) di assumere una certa identità, di neurone, di leucocita e di qualsiasi altro tipo delle 200 cellule umane che costituiscono il nostro organismo. Grazie alle simulazioni al computer e ad altre tecniche più dirette ora i biologi stanno iniziando a indagare i meccanismi fini che determinano una certa struttura tridimensionale nel DNA.

Per ora si tratta di una conoscenza di base. Ma se questa comprensione diventerà abbastanza profonda un giorno – in un futuro non ancora prevedibile – questa conoscenza potrebbe essere impiegata per indurre il DNA di una cellula ad assumere una certa conformazione in 3D e, quindi, una certa identità.

Ma non corriamo troppo. Per ora accontentiamoci di aver capito che anche il DNA, come le proteine, ha diversi livelli di organizzazione. E che si esprime attraverso relazioni numerose e complesse tra questi diversi livelli di organizzazione.

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